Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normales. Sus productos, llamados oncoproteinas, se asemejan a los productos normales de los protooncogenes, excepto porque las oncoproteinas a menudo están desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas. Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora.
El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:
Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.
Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en
una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.
Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma
diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En este proceso, el proceso normal de la replicación del ADN tiene errores muy serios. El
resultado es que, en vez de hacer una sola copia de una región en el cromosoma,
varias copias son producidas. Esto lleva a la producción de varias copias de
los genes que se encuentran en esa región del cromosoma.
Mutagénesis por inversión, duplicación,
supresión: En estas alteraciones, segmentos de ADN son liberados
de un cromosoma y reinsertados en posición contraria. Como en ejemplos previos,
este reacomodo puede llevar a la expresión genética anormal, ya sea por la activación de
un oncogén o desactivación de un gen supresor de tumores.
Por consiguiente,
las oncoproteinas estimulan una
mayor proliferación celular atravesó de uno de los siguientes mecanismos.
Factores de
crecimiento
Existe expresión constitucional de los factores de crecimiento y los
receptores relacionados, generando un circuito autocrino de señalización
celular.
Las células
normales requieren la estimulación por factores de crecimiento para sufrir
proliferación. La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados
por un tipo celular actúan sobre una célula vecina para estimular la
proliferación (acción para crina). Muchas células cancerosas, sin embargo,
adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los
que responden, generando un ciclo autocrino.
Por ejemplo,
muchos glioblastomas secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y expresan el receptor PDGF y
muchos sarcomas forman tanto el factor de crecimiento transformante a (TGF-a) como su receptor.
Receptores de
factor de crecimiento
Por mutaciones en los receptores de los factores de crecimiento,
tirosinasas no asociadas a receptores o moléculas señalizadores posteriores que
determinan una señalización constitucional.
Para entender cómo
afectan las mutaciones la función de estos receptores, debe recordarse que una
clase importante de receptores de factor de crecimiento son las proteínas
transmembrana con un dominio externo de unión de ligando
y un dominio citoplasmático para la
tirosina cinasa. En las formas normales de estos receptores, la cinasa se
activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento
específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y la
fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada
de señales. Las versiones oncogenes de
estos receptores se asocian con la
dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento. Por tanto,
los receptores mutantes liberan señales mitogenas continuas a la célula,
incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.
Proteínas transductores
de la señal
Estas proteínas se
localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana plasmática, donde
reciben señales del exterior de la célula (p. ej., mediante activación de los
receptores de factor de crecimiento) y las transmiten al núcleo de la célula. Bioquímicamente,
las proteínas transductores de la señal son heterogéneas.
El ejemplo mejor
estudiado de una oncoproteina transductor de señal es la familia RAS de proteínas
que se unen a la guanosina trifosfato (GTP) (proteínas G)
Los
productos del gen Ras están involucrados en los
caminos de señalamiento de quinasa que
controlan la transcripción de genes, los cuales entonces regulan el crecimiento
y la diferenciación celular. Para "encender" el camino, la proteína ras debe ligarse a una molécula particular
(GTP) en la célula. Para "apagar" el camino, la proteína ras debe de romper la molécula GTP.
Alteraciones en el gen ras pueden cambiar la proteína ras para
que ya no sea capaz de romper y liberar el GTP. Estos cambios pueden causar que
el camino se atore en la posición de "encendido". La señal de "encendido"
lleva al crecimiento y a la proliferación celular. Por lo tanto, la
sobreexpresión de ras y su amplificación puede llevar a una
proliferación celular continua, la cual es un gran paso en el desarrollo del
cáncer.
.
Proteínas reguladoras nucleares
Las mutaciones que
desencadenan la actividad oncogén latente se producen en varias tirosinas
cinasa no asociadas a receptor, que se ubican normalmente en el citoplasma o en
el núcleo. Estas normalmente intervienen en las vías de transducción de la
señal que regulan el crecimiento celular Igual que sucede con las tirosinas
cinasas ligadas a receptor, en algunos casos las mutaciones se deben a
translocaciones o reordenamientos cromosómicos que dan lugar a genes de fusión
que codifican tirosina cinasas activas de forma constitutiva.
El
gen c-myc es uno de los más importantes proto-oncogenes que codifican proteínas
nucleares. Los productos proteicos del c-myc y otros genes myc, así como de
muchos otros protooncogenes, regulan la transcripción de una cohorte de genes
diana en el núcleo uniéndose a la secuencia de ADN de estos últimos,
permitiendo o impidiendo su transcripción.La proteína myc actúa como un factor de transcripción
y controla la expresión de varios genes. Se han encontrado mutaciones en el gen myc en distintos tipos de cáncer,
incluyendo linfoma de
Burkitt, leucemia de
células B y cáncer pulmonar. La familia myc de oncogenes se puede activar con una reorganización
de genes o amplificación. Las
reorganizaciones de genes involucran la ruptura y la reunión de cromosomas.
Este proceso puede involucrar grandes cantidades de ADN y puede afectar a
muchos genes. El movimiento de un gen o grupo de genes hacia una ubicación
diferente dentro del mismo cromosoma o
hacia otro cromosoma a veces lleva a una expresión de gen y función celular
alterada.
La translocación
cromosómica es un tipo de reorganización de genes, y una translocación entre
los cromosomas 8 y 14 ha demostrado resultar en una sobreexpresión de myc y a última instancia linfoma de
células B.
Reguladores del ciclo celular
Existen 2
puntos principales de regulación del ciclo celular, uno en la transición G1/S
y otro en la transición G1/M; cada uno de ellos esta rigorosamente
regulado por el equilibrio entre los factores que fomentan el crecimiento y los
que lo suprimen.
Las
principales mutaciones asociadas al cáncer afectan el punto de regulación G1/S,
y estos se agrupan en 2 categorías:
- Mutaciones con ganancia de la función de los genes de ciclina D y CDK4, oncogenes que fomentan la progresión G1/S.
- Mutaciones con perdida de la funcion de los genes supresores de tumores que inhiben la progresion G1/S.
Las que actúan en
G1/s (C, D, E) las E son asociadas
con cdk2, que se puede combinar con Rb y E2F. las ciclinas D se asocian con cdks 2, 4 y 5. La ciclina
D-cdk4 fosforila el producto del gen Rb;
los ciclina DI y D3-cdk2 se asocian
al antígeno nuclear de proliferación celular.
La familia de genes supresores son p21, p27 y p16, que regulan el ciclo
celular aberrante al interferir con las cinasa
de cdk. Como también inducen la expresión del gen p53.
La
imagen siguiente muestra el ciclo del defecto canceroso.
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